中國網/中國發展門戶網訊 在人體消化脂肪的過程中，肝臟合成的膽汁酸首先被運輸到膽囊儲存，進食后，膽汁酸被分泌到腸道中通過乳化作用把脂肪分解為微膠粒。為提高消化效率，約95%的膽汁酸會被回收到肝腸循環中重復利用。在膽汁酸的肝腸循環中，有機溶質轉運蛋白OSTα/β（Organic solute transporter，由α和β兩個亞基組成）作為膽汁酸的關鍵轉運蛋白，負責將重吸收的膽汁酸從腸細胞中泵入門靜脈血液返回肝臟。OSTα/β屬于溶質載體（SLC）蛋白家族，能夠雙向轉運膽汁酸和固醇類物質。OSTα/β功能異常會導致消化不良、膽汁淤積及肝損傷等疾病。盡管OSTα/β在調節激素、應對壓力和脂代謝中發揮關鍵作用，但它的組裝方式及底物轉運機制仍不清楚，其中一個重要原因是缺少對該轉運蛋白精細結構和構象變化的直觀認識。

中國科學院物理研究所/北京凝聚態物理國家研究中心姜道華團隊專注于溶質載體SLC蛋白轉運機制的研究，2026年1月29日，姜道華團隊聯合北京大學雷曉光團隊等多家單位科研力量，通過前期積累的經驗和技術，重構出OSTα/β高分辨率冷凍電鏡結構，首次揭示了OSTα/β新穎的組裝方式及轉運機制。

OSTα/β蛋白結構及轉運機制模型

研究發現，OSTα/β由兩個OSTα與兩個OSTβ亞基組成，各亞基之間的相互作用緊密，保證了OSTα/β的穩定性。此外，研究揭示OSTα/β中膽汁酸的結合口袋：該口袋內的正電殘基與膽汁酸帶負電基團相互吸引，從而促進膽汁酸的結合和轉運。結合分子動力學模擬，揭示膽汁酸在轉運過程中會經歷一個180度的翻轉：膽汁酸頭部從朝向細胞內側翻轉到細胞外側，而OSTα/β結構則保持穩定狀態?；谶@些結果，研究人員提出了OSTα/β采用新型 “滑梯” 轉運模型，不同于傳統SLC蛋白的“交替訪問”轉運模型：該蛋白在底物轉運過程不需要發生大幅度的構象變化，而是利用一個半嵌入膜內的特殊通道，實現膽汁酸從胞內到胞外或者從胞外到胞內的雙向轉運，轉運方向取決于膽汁酸跨細胞膜的濃度梯度。

相關成果發表于國際學術期刊《自然》。中國科學院物理研究所姜道華研究員、北京大學雷曉光教授、范俊萍特聘副研究員和東北農業大學姜巨全教授為本文通訊作者。中國科學院物理研究所為論文第一單位。

據介紹，該研究解決了長期以來關于OSTα/β組裝方式和轉運機制不明的根本問題，為理解膽汁酸的跨膜運輸提供了全新的結構框架，也為針對OSTα/β的靶向藥物開發奠定了堅實的理論基礎。研究結果闡明了臨床鑒定的致病突變如何破壞蛋白組裝與功能，將模糊的“功能異?！鞭D化為結構層面的證據，為疾病的分子診斷和遺傳咨詢提供了直接依據。該結構首次展示了OSTα/β的底物結合口袋與獨特的轉運通道，可基于此“理性設計”兩種策略的藥物：開發“激動劑”，穩定正確構象以增強功能，治療因轉運不足引發的疾??；設計高選擇性“抑制劑”，用于特定類型膽汁淤積的治療。同時，OSTα/β具有廣泛的底物轉運活性，其在藥物分子的代謝通路，藥物-藥物相互作用，以及藥物沉積方面發揮潛在作用，為開發膽汁酸或者固醇類藥物時指示了新的路徑。