2018年度中國科學十大進展
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揭示抑郁發生及氯胺酮快速抗抑郁機制
抑郁癥嚴重損害了患者的身心健康，是現代社會自殺問題的重要誘因，給社會和家庭帶來巨大的損失。然而傳統抗抑郁藥物起效緩慢（6—8?周以上），并且只在?20%?左右的患者中起效，這提示目前對抑郁癥機制的了解還沒有觸及其核心。近年來在臨床上意外發現麻醉劑氯胺酮在低劑量下具有快速（1?小時內）、高效（在?70%?難治型患者中起效）的抗抑郁作用，被認為是精神疾病領域近半個世紀最重要的發現。然而，氯胺酮具有成癮性，副作用大，無法長期使用。因此，理解氯胺酮快速抗抑郁的機制已成為抑郁癥研究領域的“圣杯”，因為它將提示抑郁癥的核心腦機制，并為研發快速、高效、無毒的抗抑郁藥物提供科學依據。
2018?年，浙江大學醫學院胡海嵐研究組在這一領域的研究取得了突破性進展：在抑郁癥的神經環路研究中，該研究組發現大腦中反獎賞中心——外側韁核中的神經元活動是抑郁情緒的來源。這一區域的神經元細胞通過其特殊的高頻密集的“簇狀放電”，抑制大腦中產生愉悅感的“獎賞中心”的活動。通過光遺傳的技術手段，他們直接證明韁核區的簇狀放電是誘發動物產生絕望和快感缺失等行為表現的充分條件。針對抑郁的分子機制，該研究組發現這種簇狀放電方式是由?NMDAR?型谷氨酸受體介導的，作為?NMDAR?的阻斷劑，氯胺酮的藥理作用機制正是通過抑制韁核神經元的簇狀放電，高速高效地解除其對下游“獎賞中心”的抑制，從而達到在極短時間內改善情緒的功效。
同時，該研究組對產生簇狀放電的細胞及分子機制做出了更深入的闡釋。通過高通量的定量蛋白質譜技術，他們發現抑郁的形成伴隨著膠質細胞中鉀離子通道?Kir?4.1?的過量表達。而?Kir?4.1?通道對抑郁的調控植根于韁核組織中膠質細胞對神經元的致密包繞這一組織學基礎。在神經元-膠質細胞相互作用的狹小界面中，Kir?4.1?在膠質細胞上的過表達引發神經元細胞外的鉀離子濃度降低，從而誘發神經元細胞的超極化、T-VSCC?鈣通道活化，最終導致?NMDAR?介導的簇狀放電。
上述研究對于抑郁癥這一重大疾病的機制做出了系統性的闡釋，顛覆了以往抑郁癥核心機制上流行的“單胺假說”，并為研發氯胺酮的替代品、避免其成癮等副作用提供了新的科學依據。同時，該研究所鑒定出的?NMDAR、Kir?4.1?鉀通道、T-VSCC?鈣通道等可作為快速抗抑郁的分子靶點，為研發更多、更好的抗抑郁藥物或干預技術提供了嶄新的思路，對最終戰勝抑郁癥具有重大意義。
Science、Scientific American?等期刊對該工作進行了新聞報道，稱“這是一項驚人的發現”。
